Il duomo di S. Andrea fu consacrato il 4 agosto 1833 dal vescovo diocesano mons. Carlo Fontanini. Quarant'anni prima, il 4 agosto 1793 veniva posta la prima pietra, dopo che la precedente chiesa era stata demolita. Non sappiamo con esattezza a quando risalisse, anche se possiamo ragionevolmente supporre che ad essa si riferiscano i documenti della fine del sec. XII che parlano della chiesa di Portogruaro. Che fosse precedente a quest'epoca non lo sappiamo. Com'era tradizione nelle chiese antiche, e come è attestato da una veduta di Portogruaro del '600 conservata nel duomo, la primitiva chiesa di S. Andrea era orientata in modo opposto a quella odierna, cioè con la facciata a ovest, verso i mulini, e l'abside a est. Era una costruzione a tre navate. Nel 1569 l'edificio, in precarie condizioni, era bisognoso di restauro. Anche alcuni anni dopo, come apprendiamo da una supplica indirizzata al visitatore apostolico Cesare de Nores dalla Comunità di Portogruaro, la chiesa aveva bisogno di essere restaurata in molte parti. Trasferita ufficialmente la sede vescovile da Concordia a Portogruaro nel 1586, nella chiesa di S. Andrea si svolgevano, oltre alle funzioni parrocchiali, anche quelle episcopali e capitolari. Diventando il luogo insufficiente per lo svolgersi regolare di tutte le funzioni, nel 1771 il Capitolo diocesano si trasferì nella chiesa di S. Francesco. Si arrivò così alla decisione di demolire la chiesa di S. Andrea per costruirne una più ampia e consona. La demolizione iniziò nel 1793 e si cominciò la costruzione del nuovo edificio impiegando il materiale della vecchia chiesa e quello proveniente dalle chiese che furono abbattute allo scopo: il già citato Oratorio dello Spirito Santo, S. Gottardo, S. Giacomo e, nel 1830, la stessa S. Francesco. Per finanziare la costruzione della chiesa si impose un
contributo a tutte le Confraternite, si sollecitarono contribuzioni da tutti i parroci della diocesi, e anche da privati; Il Senato Veneto stabilì un'imposta di mezzo soldo veneto (bezzo) per ogni libbra di carne e per ogni boccale di vino venduto. I tempi non erano però dei più felici, con le spoliazioni dovute ai francesi e con la grande povertà che segnò i primi anni dell'800. Alla morte del vescovo Bressa, nel 1817, la chiesa era arrivata al cornicione. Nuovo impulso ai lavori, che stavano languendo, venne dal vescovo Carlo Fontanini, eletto nel 1827. In poco più di tre anni l'opera venne portata a compimento, grazie anche all'entusiasmo e alla generosità dell'avv. Antonio Spiga iI quale aggiungeva di anno in anno, di tasca propria, quanto serviva a pareggiare entrate e uscite.
Il progetto iniziale si deve al portogruarese Pietro Bettini (1740 - 1821), rivisto dal padre Buratti e portato a compimento, con alcune modifiche, da Antonio De Marchi di Stevenà di Sacile (1781 - 1867). L'edificio, a tre navate con abside a semicerchio, è in stile neoclassico, e interpreta in maniera nuova i canoni rinascimentali. Le misure sono le seguenti : lunghezza m 53,37; larghezza al transetto m 28,76; altezza alla cupola centrale m 23,70. La facciata esterna è rimasta incompleta, e di essa non si è conservato nemmeno il progetto.
All'interno sono conservate parecchie tele di scuola veneta, dal XVI al XVIII secolo.
Partendo dal fondo della navata destra il primo dipinto è l'Incredulità di S. Tommaso, L'opera (290 x 210 cm) è una copia, eseguita nel 1871 dal portogruarese Eugenio Donò (1806 - 1893) di un quadro di Cima da Conegliano, realizzato nel 1504 per la Confraternita di S. Tommaso dei Battuti. Il dipinto originale era collocato sopra l'altare che la Fraterna aveva nella chiesa di S. Francesco. A partire dall'inizio dell'800 l'opera fu oggetto di una serie di restauri, che non valsero tuttavia a frenare il sollevamento del colore. Dal 1830, anno in cui fu demolita la chiesa di S. Francesco, la pala subì vari spostamenti. Nel 1870 il Comune e l'Ospedale - che si disputavano la proprietà dell'opera - la vendettero alla National Gallery di Londra per 1.800 sterline. Il secondo altare ospita la pala raffigurante la Vergine coi santi Rocco e Sebastiano. Il dipinto, commissionato probabilmente come ex voto dopo la peste del 1631, fu per lungo tempo attribuito ad Antonio Carneo (1637 - 1692), ipotesi destituita di ogni fondamento in quanto all'epoca il pittore non era ancora nato. Il dipinto è molto interessante per la nostra città, in quanto nella parte inferiore, indicata dalla mano sinistra di S. Rocco che la addita alla protezione della Vergine, c'è una veduta prospettica di Portogruaro, con la sua cinta di mura, le sue chiese, i suoi palazzi.
Caduta l'attribuzione al Cameo, il dipinto viene ricon dotto alla cerchia di Palma il Giovane. Sull'Atare è collocata una statua lignea di S. Antonio (131 cm) opera dello scultore zoldano Valentino Panciera detto Besarel (1829 - 1902). Fin dal 1669 la città aveva stabilito di porsi sotto la protezione di S. Antonio da Padova, nel cui giorno festivo (13 giugno) a partire dal 1687 il Senato veneto aveva concesso di poter tenere in Portogruaro un mercato franco. Sul terzo altare campeggia la pala della Concezione con S. Anna e S. Floriano, olio su tela (325 x 150 cm), opera del veneziano Gregorio Lazzarini assegnabile al 1718. Anche questa tela proviene dalla demolita chiesa di S. Francesco. Vincenzo Da Canal, biografo del pittore, ricorda come il Lazzarini, la cui scuola fu frequentata anche dal giovane G. B. Tiepolo, abbia eseguito numerose tele per chiese di Portogruaro, di cui solo tre superstiti, nonché dipinti per famiglie nobili della città. S. Anna sorregge due bandiere, una bianca e una rosso granata, che richiama il colore dello stemma comunale. S. Floriano, con la palma del martirio nella sinistra, indica con la destra le teste di due mucche, sullo sfondo di un paesaggio agreste. La pala del quarto altare, che si apre sul transetto, raffigura la Resurrezione di Cristo. Il dipinto (207 x 137 cm), proveniente dalla primitiva chiesa di S. Andrea, è sempre stato attribuito a Palma il Giovane (1544 - 1628) ed è assegnabile cronologicamente all'ultimo decennio del sec. XVI.
Il tabernacolo dell'altare, in marmo, è opera del portogruarese Giambattista Bettini, al quale si deve anche l'altar maggiore. Il Bettini, padre di Pietro, autore del progetto originario del duomo, secondo lo Zambaldi teneva in questa città una rinomata officina d'architettura di altari, de' quali ne costruì molti e sontuosi. Sopra la porta che da accesso alla sacrestia un'iscrizione, posta dal Comune nel 1833, ricorda le benemerenze dell'avv. Antonio Spiga.
Nel corso degli ultimi quindici anni il duomo è stato oggetto di notevoli lavori di restauro, sotto la guida della Soprintendenza per i Beni Ambientali e Architettonici del Venero. Nel corso della prima fase, all'inizio degli anni '80, si è provveduto al consolidamento del tetto con conseguente eliminazione delle infiltrazioni di umidità, e alla completa ridipintura dell'interno, togliendo le pesanti decorazioni eseguite da Tiburzio Donadon negli anni Venti. Agli inizi degli anni '90, tra gli altri lavori è stato completamente rifatto il fondo del presbiterio, che è stato abbassato di un paio di gradini e dotato di nuovo pavimento, sostituite tutte le vetrate, ecc.

Brano tratto da "Portogruaro" di Roberto Sandron con l'autorizzazione dell'Associazione Pro Loco Portogruaro